Deel II - Nociceptieve pijn - Een historisch overzicht

Een historisch overzicht van nociceptieve pijn bevestigt zijn wetenschappelijke status.

Charles-Edouard Brown-Séquard (1817-1894), een vooraanstaand Brits neuroloog, beschreef als eerste de meestal onomkeerbare sensorische en motorische gevolgen van een beschadiging van verschillende zenuwvezels in het ruggenmerg ten gevolge van een verwonding. Enerzijds registreerde hij het verlies van positiezin en drukgevoeligheid, alsmede een toename van pijn en temperatuurgevoeligheid; anderzijds constateerde hij motorische storingen van de vasculaire en skeletspieren. 
In 1887 herkende de Spaanse histoloog Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) een netwerk van afzonderlijke cellen in de hersencellen die door de Italiaanse arts Camillo Golgi waren geprepareerd, terwijl tot dan toe werd aangenomen dat het zenuwstelsel één enkele netachtige structuur vormde. Deze afzonderlijke cellen (neuronen) kunnen onafhankelijk werken en meerdere synaptische verbindingen vormen. Verandering van deze synaptische verbindingen maakt groei en aanpassing mogelijk.
In 1920 presenteerde de neuroloog Sir Henry Head (1861-1941) zijn "specifieke vezeltheorie": specifieke zenuwvezels met specifieke mechanosensorische organen voor specifieke zintuiglijke modaliteiten zoals oppervlakkige, fijne en diepere, grovere gevoeligheid en proprioceptie (het zesde zintuig). 
Geïnspireerd door het werk van Cajal bleef de Britse neuropsycholoog Charles Scott Sherrington (1857-1952) onderzoek doen naar de werking van neuronen, met name naar het myogene reflexmechanisme en het mechanisme van actiepotentiaal-initiatie en -overdracht. Hij introduceerde de termen synapsen, proprioceptie, reciproke innervatie en nociceptor. Aan de hand van dierproeven kon Sherrington de gevolgen van perifere zenuwbeschadigingen beschrijven, zoals sensorische en motorische tekorten en coördinatiestoornissen. Voor dit baanbrekende werk kreeg hij in 1932 de Nobelprijs voor geneeskunde. 
Hoewel de Italiaanse arts en natuurkundige Luigi Aloisio Galvani in 1791 min of meer bij toeval het verschijnsel ontdekte van spierbewegingen ten gevolge van een elektrische kracht, zoals de contracties van de dijspieren van ontlede kikkers, waren het de Britse fysiologen en biofysici Alan Lloyd Hodgkin (1917-2012) en Andrew Fielding Huxley (1914-1998), in samenwerking met de Australische fysioloog, neurowetenschapper en filosoof John Carew Eccles (1903-1997), die, bijna 200 jaar later en geïnspireerd door het werk van Sherrington, de actiepotentiaal en de inhiberende/faciliterende elektrische overdracht van impulsen via zenuwen grondig onderzochten en beschreven. Hiervoor ontvingen zij in 1963 de Nobelprijs voor fysiologie of geneeskunde.

Nociceptoren als uitgangspunt voor nociceptie zijn zintuiglijke receptoren voor noxische ( voor het organisme schadelijke of bedreigende) prikkels die bijna overal in het lichaam worden aangetroffen. Nociceptieve afferenten zijn specifiek voor de waarneming van schadelijke thermische, mechanische en chemische prikkels. Irritatie van een nociceptor leidt tot de bekende "Auw!" reactie.
De Amerikaanse neurowetenschapper Edward Roy Perl (1926 - 2014) richtte zijn onderzoek op de neurale mechanismen en circuits die betrokken zijn bij somatische gewaarwordingen, met name nociceptie. Eind jaren zestig toonde hij samen met zijn toenmalige promovendus Paul Richard Burgess in baanbrekende experimenten het bestaan aan van een klasse unieke nociceptoren: dunne gemyeliniseerde snel reagerende A- afferenten met een hogere responsfrequentie, en de grotendeels niet-specifieke langzamer reagerende polymodale C-afferenten met meer verbindingen naar het ruggenmerg. 
Hij onderscheidde drie groepen nociceptoren: Mechanonociceptoren die verbonden zijn met A-afferenten (Aδ-vezels - verantwoordelijk voor goed gelokaliseerde scherpe stekende pijn en beschermende reflexen en de Aγ-vezels die pinnen en naalden, jeuk en andere mechanische pijnsensaties bemiddelen) en polymodale nociceptoren, die bovendien reageren op warmte-, koude- en chemische pijnprikkels en kunnen worden onderscheiden in Aδ-polymodale nociceptoren en C-polymodale nociceptoren, afhankelijk van de vezeleigenschappen (zenden doffe, vlak brandende, langer aanhoudende, vertraagde pijnprikkels door). De derde groep omvat de stille nociceptoren die in gezond weefsel niet kunnen worden geprikkeld. Deze kunnen alleen worden geactiveerd wanneer hun prikkeldrempel door ontsteking tot een bijzonder gevoelig niveau is verlaagd (uiteinden van C-vezels). Bradykinine, bijvoorbeeld, prikkelt vooral hoogdrempelige afferenten, terwijl prostaglandinen vooral laagdrempelige afferenten prikkelen. 
In het geval van nociceptoren in diepe weefsels, zoals spieren, gewrichtskapsels, pezen en ligamenten, is deze verschillende gevoeligheid een beslissende factor. 
Deze verschillende sensibiliteit is een doorslaggevend criterium voor de basisindeling van afferenten in laagdrempelige mechanosensoren en hoogdrempelige nociceptoren. Zo is ischemie waarschijnlijk een van de belangrijkste stimuli voor een bepaalde groep musculaire nociceptoren, die vooral worden geprikkeld door contractie onder ischemische omstandigheden, d.w.z. ischemie sensibiliseert voor mechanische stimuli (ischemische contracties zijn ook bij de mens sterk pijnlijk). 
Voor de meeste afferenten van het kniegewricht (kapsel, pezen en ligamenten) is de intensiteit van de beweging een belangrijke stimulus voor activering. Laagdrempelige afferenten reageren reeds op normale (niet-noxieuze) passieve bewegingen in het gewricht, terwijl mechanische hoogdrempelige afferenten enkel reageren op (noxische) overstrekking of verdraaiing van het gewricht ("klassieke nociceptoren"). Daartussen bevindt zich een groep afferenten die slechts in geringe mate geactiveerd worden tijdens niet-noxische bewegingen, maar sterk geactiveerd worden tijdens noxische bewegingen. Andere afferenten reageren helemaal niet op bewegingen, hoewel in het kniegewricht een receptief veld wordt aangetroffen. 

De laatste decennia is het werk in het Perl lab voornamelijk gewijd aan de integratie van nociceptieve en niet-nociceptieve informatie uit de periferie in gebieden van de oppervlakkige sensorische dorsale hoorn en aan het begrijpen hoe spinale neuronen in deze gebieden met elkaar interageren om signalen uit de periferie te verwerken.
Sensorische onderzoekers David Julius en Ardem Patapoutian, Nobelprijswinnaars voor de geneeskunde 2021, hebben verder ontrafeld hoe de sensoren voor pijn, warmte, koude, aanraking en proprioceptie op moleculair niveau functioneren en hebben ontdekt hoe stimulatie van deze sensoren wordt omgezet in een elektrisch signaal dat via zenuwvezels wordt doorgegeven aan de hersenen, waar vervolgens perceptie plaatsvindt.

Zodra een adequate prikkel in een zintuig is omgezet in een actiepotentiaal, worden ook de neuronen geprikkeld. Daartoe heeft elke zenuwcel verscheidene, soms zeer vele, kleinere, vertakte dendrieten om de signalen naar het cellichaam te geleiden en een axon van maximaal 1 m lang om het signaal weg te leiden van het cellichaam. Het axon splitst zich aan het eind in vele vertakkingen, die elk eindigen op een contactpunt, synaps, met talrijke andere dendrieten. Al deze dendrieten, die afkomstig zijn uit alle mogelijke gebieden van het lichaam (inwendige organen, psychosociale invloeden), oefenen via het animale en autonome zenuwstelsel inhiberende/faciliterende invloeden uit op de oorspronkelijke (pijn)prikkel.
Bovendien worden de actiepotentialen die worden opgewekt door activering van perifere nociceptoren in de sensorische dorsale hoorn in het ruggenmerg, doorgegeven aan secundaire afferenten, die vervolgens in de hersenen worden geprojecteerd voor verwerking en waarneming. Ernstig weefselletsel kan op deze schakelpunten in het ruggenmerg maar ook in de hersenen sensitiveringsprocessen veroorzaken.
Daarnaast kunnen ook tal van psychosociale factoren van invloed zijn op de perceptie van nociceptieve pijn. Hiermee moet te allen tijde rekening worden gehouden bij de beoordeling van chronische pijn. Een complete behandeling van chronische rugpijn bestaat uit een biomedisch deel en een psychosociaal deel.  

Specifieke training kan de weefsels beïnvloeden die veel nociceptoren bevatten, zoals subchondraal botweefsel en fasciaal weefsel. Hierdoor neemt de ontladingsfrequentie van deze nociceptoren af en wordt er minder pijn gevoeld. Afhankelijk van de toestand van deze weefsels (graad van artrose) en de specificiteit van de training, kan deze invloed groot of klein, tijdelijk of permanent zijn. Naast een juiste biomedische diagnose zijn psychosociale factoren zoals medewerking van de patiënt, professionele voorlichting en vermindering van de bewegingsangst van doorslaggevend belang.

Rijkelijk voorzien van nociceptoren zijn de bindweefselachtige vliezen en omhulsels zoals hersenvliezen (meninges), pariëtaal peritoneum en pleura (peritoneum en pleura), periosteum en epithelia van Haversche en Volkmann-kanalen, myogene fasciae, vezelige buitenmembraan van het gewrichtskapsel, vertebrale longitudinale ligamenten die nauw verbonden zijn met de tussenwervelschijven, pezen, kruisbanden van het kniegewricht (de voorste kruisband bestaat voor 3-4 % uit nociceptoren en mechanoreceptoren) en vooral het subchondrale botweefsel. Dit weefsel draagt in belangrijke mate bij tot de schokabsorptie en de krachtoverbrenging naar het dieper gelegen botweefsel en tot de belastbaarheid van het gewricht door zijn relatieve vervormbaarheid, dikte en het aanwezige capillaire systeem. Het speelt bovendien een belangrijke rol bij de pijngevoeligheid wegens de zeer talrijk aanwezige nociceptoren en mechanosensoren, waarvan de mechanische irritatie vaak de oorzaak is van gewrichtspijn.
De dichtheid van nociceptoren is ook bijzonder hoog in de huid, groter dan alle andere huidreceptoren. 

Uitgesloten van nociceptoren zijn viscerale organen zoals de hersenen en perifere zenuwen (!), kraakbeen (van de gewrichten en de tussenwervelschijf), schildklier, alvleesklier, nieren, bijnieren, binnenste synoviaal membraan van de gewrichten, botweefsel, baarmoederlichaam, visceraal buikvlies (peritoneum, visceraal borstvlies (pleura van de longen), visceraal pericardium, netvlies, ooglens en tandglazuur.

Conclusie
Terwijl bij nociceptieve pijn de zenuwbanen fungeren als "overbrengers" van (pijn)prikkels, bestaat in het hypothetische concept van neuropathische pijn de opvatting dat zenuwvezels ten gevolge van beschadiging ook kunnen fungeren als "zintuig".

Pijn veroorzaakt door nociceptieve stimulatie is vrijwel identiek aan pijn veroorzaakt door vermeende ectopische stimulatie van zenuwvezels (neuropathische pijn).

Nociceptieve pijn heeft, in tegenstelling tot neuropathische pijn, een wetenschappelijke basis en een groeiend aantal klinische bewijzen toont aan dat vermeende neuropathische pijn uiteindelijk nociceptief van aard is.

Nociplastische pijn ontstaat uitsluitend door een veranderde nociceptie en speelt een belangrijke rol bij het biopsychosociale model.